Third Party Funds Group - Sub project
Start date : 01.09.2022
End date : 31.08.2025
Die Knochenmetastasierung trägt stark zum metastasierten krebsbedingten Tod und zur Komorbidität bei. Trotz ihrer Bedeutung sind die Mechanismen, die der Knochenmetastasierung zugrunde liegen, nach wie vor schlecht verstanden. Die Kommunikation der Tumormikroumgebung (TMU) mit den Krebszellen führt zu erhöhtem Zellüberleben, Behandlungsresistenz und Metastasierung. Die In-vivo-Untersuchung der Knochenmetastasierung ist aufgrund der schlechten Zugänglichkeit des Knochengewebes begrenzt. Daher schlagen wir vor, den Zebrafisch zu verwenden, um die metastatische Besiedlung von hämatopoetischem Gewebe durch humane Brust- und Prostatakrebszellen zu modellieren. Die transparente Zebrafischlarve ermöglicht eine effiziente Visualisierung des gesamten Prozesses der frühen Metastasierung durch hochauflösende Live-Bildgebung auf Ganztierebene sowie die genetische Modulation des Prozesses. Um die TMU-Kommunikation zu studieren, haben wir ein Zebrafischmodell entwickelt, in dem TMU-Zellen bei Interaktion mit transplantierten menschlichen Krebszellen ihre Farbe ändern, was es ermöglicht, Interaktionen von zirkulierenden und disseminierten Tumorzellen mit der hämatopoetischen Nische, dem Äquivalent der Knochennische, zu definieren. Das Gesamtziel ist es, dieses System zu nutzen, um die gemeinsame genetische Signatur der TMU nach der Transplantation von verschiedenen osteotropen Zellen zu bestimmen. Zusätzlich werden wir die einzelnen osteotropen Zellen mit ihrer mütterlichen Linie vergleichen, um Gene zu identifizieren, deren Expression mit einem verbesserten hämatopoetischen Nischen-Engraftment korreliert ist. Eine bioinformatische Analyse wird eingesetzt, um die vielversprechendsten Kandidatengene sowie Signaltransduktionswege zu identifizieren, die möglicherweise die TMU-Krebs-Achse kontrollieren. Die Kandidatengene und -signaltransduktionswege werden durch einen Semi-Hochdurchsatz-F0-Crispant- oder pharmakologischen Inhibitor-Screen validiert. Die vielversprechendsten Targets werden in vitro und in vivo Säugetiersystemen validiert. Schließlich wird die Expression der Kandidatengene in menschlichem Brustkrebs- und Knochenmetastasengewebe untersucht. Insgesamt wird unsere Analyse neue Mechanismen der Ansiedlung von Brust- und Prostatakrebszellen im Knochen sowie potenzielle Marker für die Frühdiagnose und die gezielte Behandlung von Knochenmetastasen im Sinne der Präzisionsmedizin identifizieren.