Third party funded individual grant
Start date : 16.09.2020
End date : 15.09.2024
Die synaptische Signalübertragung spielt eine Schlüsselrolle in der neuronalen Kommunikation. Die präsynaptische Aktivität, d.h. die Wahrscheinlichkeit, mit der ein Aktionspotential die Freisetzung der Botenstoffe induziert, unterscheidet sich stark zwischen einzelnen kortikalen Synapsen und unterliegt aktivitätsabhängigen Änderungen. Diese Varianz der präsynaptischen Freisetzung trägt zur Plastizität des Gehirns bei, welche die Basis für adaptives Verhalten und kognitive Fähigkeiten bildet. Im Rahmen dieses Projektes möchten wir die molekulare Dynamik von präsynaptischen Freisetzungsstellen und ihrer Rolle für die Neurotransmission untersuchen. Speziell wollen wir die Mechanismen erforschen, die die Funktion spannungsgesteuerter präsynaptischer Kalzium Kanäle (VGCC) regulieren, da diese sowohl für die Botenstofffreisetzung, wie auch für die Aktivierung der Kalzium abhängiger Signalprozesse essentiell sind. VGCCs sind an der Synapse über mehrfache Protein-Protein Interaktionen mit Gerüstproteinen in der präsynaptischen Zytomatrix verankert. Wir schlagen vor, dass die dynamische Regulation individueller Wechselwirkungen innerhalb des VGCC-Zytomatrix Komplex die Botenstofffreisetzung in Synapsen moduliert und somit zur Variabilität der Transmitterfreisetzung beiträgt. Innerhalb des Projektes wollen wir uns auf Gerüstproteine RIMs, RBP und Bsn / Pclo konzentrieren, die VGCC und die synaptischen Vesikel durch mehrere direkte Wechselwirkungen miteinander verbinden und für die strukturelle und funktionelle Integrität der Präsynapse wesentlich sind. In unserem synergistischen Ansatz wollen wir Interaktionen von VGCC und Gerüstproteinen unter Verwendung von genetischen, biochemischen, lokalisationsmikroskopischen und elektrophysiologischen Methoden untersuchen. Hierfür werden wir sowohl primäre kultivierte Neurone als auch organotypische und akute Hirnschnitte der Maus verwenden, um die Relevanz der dynamischen Wechselwirkungen innerhalb des VGCC-Zytomatrix Komplexes zu erfassen. In einem integrierten exploratorischen Projektteil wollen wir das durch neuronale Aktivität induzierte Umprogrammieren der Transkription explorieren, die möglicherweise zur Änderung der präsynaptischen Botenstofffreisetzung während homöostatischer Plastizität beiträgt.