Third party funded individual grant
Start date : 16.12.2020
End date : 31.12.2023
Das nephrotische Syndrom ist eine Nierenerkrankung, die durch Eiweißverlust über den Urin, Wassereinlagerungen und eine Veränderung in der Zusammensetzung der Blutfette charakterisiert ist. Seit Jahrzehnten werden Steroide zur Therapie dieser Erkrankung eingesetzt, ohne genau zu wissen, wie diese in der Niere wirken. Lysophosphatidsäuren sind eine bestimmte Klasse von Fettmolekülen, die im Blut zirkulieren und als Signalmoleküle an Zellrezeptoren binden, die auch in der Niere vorhanden sind. Wir denken, dass beim nephrotischen Syndrom die Zusammensetzung der Lysophosphatidsäuren verändert ist und dass Steroide diese Veränderungen zumindest teilweise zurücksetzen. Hierdurch wird die korrekte Signalübertragung in der Niere und damit deren Funktion wiederhergestellt. Wir hoffen, dass unsere Experimente nicht nur helfen zu verstehen, wie bestimmte Nierenerkrankungen entstehen, sondern auch als Grundlage zur Entwicklung neuer, nebenwirkungsärmer Therapien dienen können.
Nephrotic syndrome (NS) is a kidney disease characterized by gross proteinuria, edema and hyperlipidemia. The principle cell type affected is the glomerular epithelial cell, the podocyte. The response to steroid treatment of NS patients determines the disease entity of steroid sensitive or resistant nephrotic syndrome (SSNS/SRNS).1,2
However, the mechanism behind steroid action in NS is not clear to date despite its therapeutic use over six decades. The protein membrane-associated guanylate kinase inverted 2 (MAGI2) is an important enzyme in podocytes for the maintenance of the glomerular filtration barrier. We recently established a NS zebrafish disease model by CRISPR/Cas mediated knockout (KO) of magi2a, the orthologue of the gene MAGI2.3 Interestingly, we discovered a paradox steroid effect with worsening of the edema phenotype under steroid treatment in homozygous magi2a KO fish compared to heterozygous and wildtype fish. MAGI2 and other members of the MAGI family are involved in Erk/RhoA mediated regulation of the actin cytoskeleton. For MAGI1 and MAG3 endocrine/paracrine lysophosphatidic acid (LPA) signaling plays a role as upstream mechanism, which has not been shown for MAGI2 yet. Furthermore, steroid treatment in mice reduced LPA serum levels via action on adipose tissue.
Therefore, we hypothesize that MAGI2 signaling in podocytes is LPA dependent as well, and that endocrine modulation of LPA dependent MAGI2 signaling by steroids is an important mechanism in the treatment of NS. We will employ cell culture models, magi2a KO zebrafish and a podocyte specific Magi2 KO mouse to investigate this mechanism. The results from these studies will help to understand the steroid effect in the pathophysiology of NS. Subsequently this will help to develop more specific therapy strategies for NS with less side effects.