Third Party Funds Group - Sub project
Acronym: SFB/TRR 305 B08
Start date : 01.01.2021
End date : 31.12.2024
Website: https://gepris.dfg.de/gepris/projekt/429280966
Fernmetastasen sind die häufigste Todesursache beim kolorektalen Karzinom (KRK). Für die Metastasenbildung spielt die wechselseitige Interaktion von disseminierten Tumorzellen und Stromazellen, wie z.B. Blutgefäßendothelzellen eine wichtige Rolle. Kürzlich konnten wir in KRK-Patienten eine tumormikromilieu-abhängige Gefäßplastizität nachweisen, die durch die Freisetzung des angiokrinen Proteins SPARCL1, das anti-angiogene und anti-tumorigene Eigenschaften besitzt, aktiv zur Tumorsuppression beiträgt. Im beantragten Projekt B08 werden wir den Einfluss von SPARCL1 auf die Expansion von disseminierten Tumorzellen untersuchen und bestimmen, ob es der lokoregionären sowie Fernmetastasierung entgegenwirkt. Die Untersuchungen werden an neuen metastasierenden organoid-basierten KRK-Mausmodellen durchgeführt. Die langfristigen Ziele des Projekts sind es, SPARCL1 als möglichen diagnostischen Marker zur Prognose des KRK-Metastasierungsrisikos zu etablieren und die Mechanismen seiner anti-tumorigenen Wirkung zur Bereitstellung neuer Therapieziele aufzuklären.
In Deutschland leben mehr als 4 Millionen Patienten mit der Diagnose "Krebs". Für viele von ihnen konnte eine lokale Krankheitskontrolle erreicht werden und sie leben unter dem Damoklesschwert des drohenden Rückfalls, d.h. der metachronen Metastasierung. Späte Fernrezidive zeigen jedoch, dass gestreute Krebszellen (DCCs) lange Zeit außerhalb des Primärtumors überleben und die Fähigkeit behalten, zu wachsen und Metastasen zu bilden. Doch welche Mechanismen sind während der klinischen Latenzzeiten wirksam? Was bestimmt, ob DCCs unter Kontrolle bleiben oder beginnen, Metastasen zu bilden? Welche systemischen oder organspezifischen Faktoren verhindern oder fördern ein Fernrezidiv nach der Primärbehandlung und wie könnte eine therapeutische Intervention die metachrone Metastasierung am besten verhindern? Der TRR 305 konzentriert sich auf diese spezifischen Fragen der komplexen Metastasierungskaskade mit dem Ziel, den Weg für die Entwicklung einer neuen Generation von metastasenpräventiven Therapien zu ebnen. Das Forschungsprogramm gliedert sich in zwei Hauptforschungsbereiche, die die Hauptziele widerspiegeln. Forschungsbereich A - Anpassung von Krebszellen an Selektionskräfte wird sich auf zelleigene Eigenschaften konzentrieren, die funktionell mit der Entstehung von Metastasen zusammenhängen. Er wird einen Rahmen für das Verständnis der Abfolge von Mutationsereignissen umfassen und dadurch den evolutionären und molekularen Zustand der kolonisierenden DCCs definieren, auf deren Grundlage Plastizität erzeugt wird. Es wird sich direkt mit den Mechanismen der Krebszellplastizität befassen, d.h. wie sie entsteht und wie sie reguliert wird und umfasst technische Plattformen, um Reaktionen von Krebszellen auf veränderte Mikroumgebungsbedingungen und Selektionskräfte zu messen. Forschungsbereich B - Immun- und nischenabhängige Bedingungen der metastatischen Kolonisation konzentriert sich auf die Wechselwirkungen von Krebszellen mit der Mikroumgebung bei der Koloniebildung. Diese Interaktionen können entweder organunabhängig und von allgemeiner Bedeutung sein oder organspezifisch die ortsspezifische Metastasierung bestimmen, was die Koadaptation von eindringenden DCCs und Nischenzellen widerspiegelt. Der Forschungsbereich B umfasst auch ein Technologieentwicklungsprojekt zur Untersuchung komplexer zellulärer Interaktionen durch neuartige in vitro-Tests. Diese beiden Forschungsbereiche bauen aufeinander auf und bieten damit reichlich Gelegenheit und Bedarf für Interaktion und Kooperation. Gemeinsam werden sie wechselseitig die beste und vielversprechendste präklinische Umsetzung nahelegen und eine kritische Bewertung der Chancen für die klinische Zielerreichung ermöglichen. Diese Schritte werden durch die zentralen Z-Plattformen ermöglicht und unterstützt.