Role of the EMT activator ZEB1 in pancreatic cancer invasion, dissemination and metastasis

Metastasierung ist die Haupttodesursache bei Krebserkrankungen. Wir schlugen ein Modell vor, wonach Metastasierung durch erhöhte zelluläre Plastizität von Tumorzellen ermöglicht wird, wobei zunächst eine epithelio-mesenchymale Transition (EMT) die Ausbreitung von Tumorzellen fördert, zur metastatischen Kolonisierung aber danach eine epitheliale Rückdifferenzierung (MET) nötig ist. Das Konzept der erhöhten Tumorzell-Plastizität ist um das Tumorstammzell-Konzept erweitert worden, da gezeigt wurde, dass die Aktivierung einer EMT auch zu einer Persistenz von Stammzelleigenschaften führt. Wir konnten zeigen, dass der EMT-Aktivator ZEB1 Tumorzell-Plastizität und Tumorprogression in Zellkultur und Xenograft-Modellen stimuliert. Wir wollen nun eine von uns hergestellte konditionale Zeb1 knockout Maus nutzen, um den Effekt einer Zeb1 Depletion in einem genetischen Mausmodell des Pankreaskarzinoms zu untersuchen. Vorläufige Daten zeigen, dass Zeb1 knockout-Tumoren in einem differenzierten Status fixiert sind und deutlich weniger Metastasen bilden. Im beantragten Projekt wollen wir die molekularen Mechanismen, wie Zeb1 Metastasierung und zelluläre Plastizität im Mausmodell des Pankreaskarzinom stimuliert im Detail aufklären. Wir werden dabei auch die Rolle von Zeb1 in der Bildung und der Funktion von zirkulierenden und disseminierten Tumorzellen, sowie der Ausbildung von Therapieresistenzen untersuchen. Ein Verständnis dieser molekularen Zusammenhänge ist die Basis neuer therapeutischer Strategien, um Metastasierung zu bekämpfen.