Tumormikromilieu-abhängige angiokrine Tumorsuppression im kolorektalen Karzinom

FOR 2438: Cell Plasticity in Colorectal Carcinogenesis

Das kolorektale Karzinom (KRK) ist weltweit eine der häufigsten malignen Erkrankungen. In zurückliegenden Arbeiten analysierten wir zelluläre Gedächtnisprozesse bei kultivierten Tumorendothelzellen (TEZ). Hierbei identifizierten wir SPARCL1 als Marker einer Tumormikromilieu-abhängigen Plastizität von TEZ im KRK. SPARCL1 wird im Normaldarm und in kolorektalen Karzinomen mit einem Th1-Tumormikromilieu stark exprimiert, besonders in reifen, quieszenten Blutgefäßen. Im Gegensatz dazu ist die Expression in Tumoren mit schlechter Prognose und fehlendem Th1-Tumormikromilieu deutlich reduziert. In vitro wird SPARCL1 in Endothelzellen ausschließlich im konfluenten Kulturzustand exprimiert und ist positiv mit der Quieszenz und invers mit der Proliferationsaktivität dieser Zellen assoziiert. Damit übereinstimmend inhibiert ektopisch überexprimiertes SPARCL1 die Endothelzellproliferation und rekombinantes gereinigtes SPARCL1-Protein die Proliferation, Migration und Sprossung von Endothelzellen, sowie die Proliferation von KRK-Tumorzellen. Diese Ergebnisse legen nahe, dass SPARCL1 die Gefäßreifung reguliert und als ein von Endothelzellen freigesetzter Antagonist des Wachstums von KRK-Tumoren mit einer Th1-Tumormikroumgebung (assoziiert mit guter Prognose) wirken kann. Darauf basierend entwickelten wir die Hypothese, dass ein spezifischer Tumormikromilieu-abhängiger Phänotyp von TEZ aktiv der Tumorprogression entgegenwirken kann. Die wichtigsten Meilensteine des geplanten Projekts sind, die Bestimmung der Rolle von SPARCL1 als regulatorisches Molekül der Gefäßhomeostase und Blutgefäß-abgeleitetem Antagonisten der KRK-Progression und die Identifizierung der zugrundeliegenden Mechanismen. Das Projekt wird neue Einblicke in die Rolle der Tumormikromilieu-abhängigen Gefäßplastizität im KRK liefern, mit der Langzeitperspektive der Entwicklung einer SPARCL1-basierten Behandlung zur Hemmung der Metastasierung bei KRK-Patienten.